УДК 615.356:577.17.049:616.697-08

Минухин А.С., Бондаренко В.А.

КОМПЛЕКСНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ НЕКОТОРЫХ МИКРОНУТРИЕНТОВ У МУЖЧИН С ИДИОПАТИЧЕСКИМИ АСТЕНОЗООСПЕРМИЯМИ

ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины», г. Харьков

Данные литературы свидетельствуют о том, что у 15 % супружеских пар, живущих регулярной половой жизнью, не предохраняясь в течение одного года, не наступает беременность, а приблизительно в половине случаев причиной бесплодия является нарушение сперматогенеза (6 % случаев от общего числа супружеских пар) .

Ряд авторов в настоящее считают этиологию мужского бесплодия в некоторых случаях многофакторной. Основные причины, приводящие к бесплодию у мужчин следующие :

1. Негативное влияние химикатов, высоких температур, радиации, тяжелых металлов, эстрогенов, пестицидов.

2. Факторы образа жизни: курение, злоупотребление алкоголем, частая подверженность эмоциональным и физическим стрессам, избыточная масса тела, нерегулярное и несбалансированное питание.

3. Дефициты микронутриентов, обладающих антиоксидантными свойствами (витаминов А, Е, С, В12 и микроэлементов: цинка (Zn), селена (Se)).

4. Варикоцеле.

5. Инфекции передающиеся половым путем (ИППП), сопровождающиеся лейкоцитоспермией.

6. Воспалительные заболевания урогенитального тракта (простатит, везикулит, эпидидимит).

7. Гормональные нарушения.

8. Аутоиммунные и системные заболевания.

9. Возраст.

Причины, приводящие к формированию дефицита микронутриентов принято разделять на первичные, когда дефицит является следствием недостаточного употребления их с пищей, и вторичные, к которым относят генетические факторы (полиморфизм и мутации генов), особенности нутриционных взаимодействий (микронутриент-микронутри-ент: цинк-медь, железо-магний, кадмий-цинк, цинк-витамин А), физиологические стрессы (заболевания, связанные с особенностями метаболизма микронутриентов: диабет, гипертензия), прием некоторых лекарств, а также влияние химикатов и токсикантов .

Патофизиология мужского бесплодия объясняется каскадом молекулярных и биохимических процессов, которые сопровождаются разрушением белков, перекисным окислением липидов, разрушением биомембраны сперматозоидов и разрушением их ДНК. Данные изменения проявляются в большинстве случаев изменением морфологии, подвижности и концентрации сперматозоидов. Нарушение баланса между окислительными процессами и процессами пероксидации в сперме приводит к метаболическим и функциональным нарушениям клеток герменативного эпителия, что может быть первичной причиной некоторых форм бесплодия, сопровождающихся увеличением уровней активных форм кислорода (АФК) в сперме. Данное состояние называется оксидативным стрессом (ОС), который отмечается у 25-40 % бесплодных мужчин . Накопление АФК сопровождается снижением антиоксидантных свойств спермы, что приводит к токсическим воздействиям на качественные и функциональные показатели спермы, в частности негативно отражается на подвижности сперматозоидов. Кроме того, в настоящее время ряд авторов в патогенезе формирования патоспермий отводят роль нитрозативному стрессу, как одной из разновидностей ОС, однако имеющей свои особенности, а именно увеличение количества активных формы азота, которые также обладают определенной токсичностью.

В поддержании процессов сперматогенеза существенное значение имеет сбалансированное состояние про- и антиоксидантной систем, что обеспечивает метаболические процессы в сперме. Антиоксидантная система семенной жидкости представлена внеклеточными, мембранными и внутриклеточными антиоксидантами. К внутриклеточным (эссенциальным) относят супероксиддисмутазу, каталазу и глутатион пероксидазу (ГЛП). К внеклеточным относят витамин С, ураты, убиквинон, сульфгидрильные группы (протеины, глутатион), билирубин и витамин Е (токоферолы). К мембранным относят токоферолы, каротиноиды, трансферрин, церулоплазмин, гаптоглобин, гемопексин.

Наиболее важные антиоксиданты, играющие ключевую роль в защите сперматозоидов от ОС, представлены общей антиоксидантной способностью и включают следующие составляющие: супероксиддисмутазу, каталазу, ГЛП, Se и селенопротеины, (такие как фосфолипид гидроксипероксид ГЛП, глутатион редуктаза), витаимины А,С и Е, глутатион, спермин, тиолы, ураты, альбумин, таурин, гипотаурин, Zn и L-карнитин. Некоторые авторы также отводят роль тиоредоксин редуктазной системе, функционирование которой зависит от содержания Se, регулирующего ее активность.

Роль оксида азота (NO) в обеспечении репродуктивной функции у мужчин подтверждает проведенный анализ литературных источников, показавший его незаменимую физиологическую роль и в то же время патологическое влияние, в случае его избытка, на подвижность сперматозоидов и разрушение их ДНК. В физиологических условиях синтез NO происходит из L-аргинина (условно незаменимой аминокислоты) под действием нейрональной, эндотелиальной и макрофагальной NO-синтаз (в зависимости от месторасположения) с конечным образованием второго продукта, L-цитруллина.

Конститутивный NO представлен в двух изоформах (подобных эндотелиальному и мозгову) продуцируется непосредственно сперматозоидами, принимает участие в инактивации продуктов свободного окисления и ингибирует продукцию супероксид аниона. Так, эксперементальные данные показали незаменимую роль NO в обеспечении фертильности у крыс. Кроме того L-аргинин является биохимическим предшественником необходимым для синтеза путресцина, спермидина и спермина.

Se является эссенциальным микронутриентом. В форме селеноцистеина является неотъемлемой частью каталитического центра основного фермента антиоксидантной системы ГЛП, обеспечивающей инактивацию АФК. Эксперементальные данные показали, что у крыс отмечается дефект жгутиков в сперматидах и зрелых сперматозоидах при применении диеты с низким содержанием Se. Кроме этого было установлено, что дефицит Se приводит к специфическим ультраструктурным изменениям в сперматозоидах хвостовой части эпидидимуса, в флагеллярной и средней их части, а также нарушению посттестикулярных процессов их дозревания. В настоящее время известно, что Se необходим для нормального развития тестикул и сперматогенеза у мышей и свиней, а селенодефицит ассоциируется с бесплодием у крыс, мышей, цыплят, свиней, овец. В исследовании было также показано, что дефицит Se сопровождается значительным снижением активности ГЛП в крови и печени.

Se обеспечивает мужскую фертильность. В одном из исследований установлено, что концентрация Se в семенной жидкости положительно коррелирует с подвижностью сперматозоидов, а также с концентрацией тестостерона (Т), который, как известно, принимает участие в обеспечении сперматогенеза. Диета с низким содержанием Se приводит к снижению всех показателей спермограммы у практически здоровых мужчин, а низкое содержание Se в сыворотке отмечается у мужчин с азоо- и олигозооспермией по сравнению с мужчинами с нормозооспермией.

Согласно существующих Европейских рекомендаций по применению витаминов и минералов, потребность взрослого человека в Se составляет 65 мкг/сутки, а оптимальная концентрация в сыворотке крови составляет 115-120 мкг/л. В случае снижения его концентрации в крови ниже 50 мкг/л развивается селенодефицитное состояние вследствие активации процессов перекисного окисления липидов, обусловленного снижением активности ГЛП, что повышает вероятность развития патоспермий у мужчин. Эти данные являются актуальными в связи с проблемой низкого содержания Se в муке пшеницы северных и северо-западных регионов Украины.

Роль Zn заключается в участии в физиологических и биохимических механизмах сперматогенеза, а именно в кислородном обеспечении сперматозоидов, ядерном уплотнении хроматина и его стабилизации, акросомальной реакции, акрозиновой активности, а также в стероидогенезе, синтезе Т и его конверсии в дигидротестостерон. В различные периоды сперматогенеза Zn также принимает участие. Во время инициации сперматогенеза вовлекается в активность рибонуклеазы, непосредственно во время сперматогенеза участвует в созревании сперматозоидов, а на конечных этапах в увеличении их подвижности.

L-карнитин является витаминоподобным природным соединением. Он секретируется клетками базалатеральной и люминарной мембраны канальциевого эпителия придатка яичка с последующим накоплением его в эпидидимальной жидкости. Существует прямая зависимость подвижности сперматозоидов от его концентрации. Он обеспечивает участие транспорта жирных кислот в митохондрии сперматозоидов (для использования их в качестве источника энергии) и бета-окислении в период посттестикулярного созревания сперматозоидов в придатке яичка. L-карнитин обладает выраженной антиоксидантной активностью, что проявляется в устойчивости к действию пероксидаз, препятствии к воздействию ОС на сперматозоиды. Также участвует в нормализации акросомальной реакции, повышении ее индуцируемости и влияет на функциональные характеристики сперматозоидов.

Коэнзим Q10 (убихинон) - эндогенный антиоксидант. Обладает энергопотенцирующим свойством. Играет ключевую роль в транспортировке электронов в митохондриальной дыхательной цепи. Это является стабилизирующим и защитным фактором мембраны и липопротеидов клеток от ОС в мужской репродуктивной системе, а также является биоэнергетической составляющей митохондрий для продвижения энергии в средней части сперматозоидов. Его уровни в сперме достоверно коррелируют с количественными показателями и подвижностью сперматозоидов.

Глутатион играет важную роль в формировании фосфолипид гидроксипероксид ГЛП, фермента, присутствующего в сперматидах и играющего роль в формировании структуры средней части зрелых сперматозоидов.

Фолиевая кислота играет ключевую роль в синтезе ДНК. Фолат - микронутриент, являющийся незаменимым для процессов пролиферации. Принимает участие в биосинтезе нуклеотидов и S-аденозинметионина, который является донатором метила для большинства клеточных биохимических реакций, включая метилирование ДНК, а также является эпигеномомодификатором, вовлеченным в контроль генной экспрессии, импринтинг генов и поддержание нормальной репродуктивной функции.

Витамин Е является неспецифическим стимулятором оси гипофиз-гонады, синергистом андрогенов, а также основным антиоксидантом мембраны сперматозоидов, предотвращающим процессы пероксидации. Он необходим для нормализации про- и антиоксидантного баланса семенной жидкости. В исследовании AGES было показано, что наличие в диете витамина Е достоверно коррелирует с активной подвижностью спермотозоидов, а уровень его в семенной жидкости достоверно коррелирует с увеличением количества подвижных форм.

В 25 - 75 % случаев установить причину нарушения сперматогенеза не удается. Такое состояние определяется как идиопатическая патоспермия, одним из вариантов которой является астенозооспермия (АстЗС), диагностируемая в случае уменьшения количества подвижных и/или активноподвижных форм сперматозоидов.

При этом соответствующая терапевтическая практика не установлена и в таких случаях, как правило, применяется эмпирическая терапия продолжительностью 3 - 6 месяцев с учетом полного 74-ех дневного сперматогенного цикла. Одним из аспектов терапии, в частности, ОС у бесплодных мужчин наряду с исключением влияния токсикантов, курения, алкоголя, назначением антибиотиков при ИППП и хирургическим лечением варикоцеле, является назначение диеты. В случаях установленного факта нерегулярного и несбалансированного питания, а также наличием иных причин, потенциально вызывающих ОС и сопровождающихся повышенной потребностью в поступлении некоторых питательных веществ, можно говорить о целесообразности ее назначения для профилактики дефицита некоторых микронутриентов и восполнения их повышенной потребности у мужчин с патоспермиями.

Одним из вариантов поддержания баланса микроэлементов, в частности обладающих антиоксидантными свойствами, является добавление к диете комбинации различных микронутриентов: витамина Е, L-карнитина, L-Аргинина, Zn, Se, коэнзима Q10, глутатиона и фолиевой кислоты, которые предотвращают поражение репродуктивных органов, обладающих высокой чувствительностью к повреждающему действию экологических, поведенческих, генетических факторов и процессов старения.

Все вышеперечисленные микронутриенты входят в состав зарегистрированной отечественной диетической добавки к рациону питания населения «ФЕРОЛЛ» (ООО «ЭЛИТ-ФАРМ», Украина). Кроме того в данном препарате содержится экстракт корня солодки (Glycyrrhiza glabra), лакрицы - многолетнего травянистого растения семейства бобовых. В состав его входят минорные компоненты, которые обладают антиоксидантным действием. Высокоактивные гликозиды, глицирризин (глицирритиновая кислота по химическому строению близка к стероидным гормонам, обладает сильным противовоспалительным действием), и флавоноиды (ликвиритин и ликвиритозид), проявляющие выраженный спазмолитический эффект, маннит, усиливающий диурез, ситостерин, крахмал, сахароза и глюкоза, камедь, слизистые, горькие, белковые и пектиновые вещества, аскорбиновая кислота, минеральные соли, следы эфирных масел. Фармакологическая активность данного компонента проявляется в противовоспалительном и гормональном действии, угнетении роста вирусов, стрептококков и стафилоккоков, стимуляции образования интерферона, снижении уровня эстрадиола. Его положительное влияние на подвижность спермиев у мужчин с АстЗС было показано в исследование in vitro.

В состав 1 капсулы препарата «ФЕРОЛЛ» (500 мг) входят: L-карнитина L-тартрат - 110 мг, экстракт корня солодки (Glycyrrhiza glabra) - 100 мг, L-аргинин - 62,5 мг, витамин Е - 15 мг, L-глутатион - 20 мг, цинка аспарагинат (цитрат) - 10 мг (цинка - 2,8 мг), коэнзим Q10 - 3,75 мг, фолиевая кислота - 0,1 мг, селенит натрия - 0,015 мг (селена - 6,8 мкг). Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 4 капсулы в день. Препарат принимается по 2 капсулы 2 раза в день (утром и вечером) во время приема пищи.

Соответствие дозировок суточным потребностям в микронутриентах и их характеристика приведено в таблице 1.

Таблица 1

Соответствие суточной дозировки компонентов препарата «ФЕРОЛЛ» потребностям мужчин в микронутриентах

Микронутриент

Содержание

в «ФЕРОЛЛЕ», мг

Суточная потребность,

мг

Характеристика дозировки

L-карнитин

440

300

Терапевтическая дозировка

L-аргинин

250

5000-6000

Профилактическая дозировка

Цинк

11,2

10-15

Суточная

потребность

Селен

0,027

0,065

Профилактическая дозировка

Витамин Е

60

15

Терапевтическая дозировка

Глутатион

80

Нет данных

Эмпирическая терапия

Фолиевая кислота

0,4

0,2

Терапевтическая дозировка

Коэнзим Q10

15

30

Профилактическая дозировка

Экстракт корня солодки

400

-

Эмпирическая терапия

Таким образом, «ФЕРОЛЛ» является сбалансированным по составу некоторых микронутриентов препаратом, обладающий антиоксидантным и метаболическим действием, и может быть рекомендован мужчинам с идиопатическими АстЗС, находящихся в группе риска по формированию у них ОС, с лечебно-профилактической целью.

Цель. Изучить влияние препарата «ФЕРОЛЛ» в течение 75 дней на динамику параметров спермограмм у мужчин с идиопатическими астенозооспермиями.

Материалы и методы. Под нашим наблюдением находилось 25 мужчин в возрасте 23-39 лет, которые в течение года и более не могли зачать ребенка в браке при регулярной половой жизни без предохранения. Со стороны их супруг данные за нарушение у них репродуктивной функции отсутствовали. В соответствии с существующими рекомендациями всем мужчинам был поставлен диагноз идиопатическая АстЗС.

У всех мужчин изучались особенности анамнеза, а именно учитывались негативные факторы, потенциально способствующие формированию ОС. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по общеизвестной формуле: ИМТ = масса тела, кг / вес, м2.

Андрологический статус изучался по общеизвестной методике. Для изучения состояние предстательной железы и органов мошонки использовали метод УЗИ диагностики.

Диагностика ИППП осуществлялась при помощи методов ПЦР, ИФА, микроскопии мазка и специфических посевов.

До и после окончания приема препарата «ФЕРОЛЛ» исследовались параметры спермограммы в соответствии с критериями ВОЗ (2010) [35], а также уровни Т в крови иммуноферментным методом.

Следует также отметить, что никто из мужчин не принимал известные лекарствен-ные препараты, обладающие супрессивным воздействием на сперматогенез.

Статистическую обработку полученных результатов динамики параметров спермограмм и уровней Т проводили при помощи t-критерия Стьюдента.

Результаты.

Данные изучения анамнеза позволили установить у мужчин наличие двух и более факторов, потенциально приводящих к развитию ОС: несбалансированное и нерегулярное питание, частые физические и психоэмоциональные перегрузки, курение (10-20 сигарет в день), период после терапии ИППП, сопровождавшихся лейкоцитоспермией (до 1 года). Особенностью пищевого поведения было то, что у всех мужчин основной и, как правило, единственный прием пищи приходился на вечернее время суток (Табл. 2).

Таблица 2

Сочетание негативных факторов у мужчин с идиопатическими астенозооспермиями

Негативный фактор

Абсолютное число наблюдений

%

Нерегулярное и несбалансированное питание

25

100

Эмоциональные и физические перегрузки

13

52

Курение

12

48

ИППП, сопровождающиеся лейкоцитоспермией

11

44

Избыточная масса тела

8

32

Изучение андрологического статуса у мужчин позволило исключить у них гипогонадизм, варикоцеле, травматические и воспалительные заболевания мочеполовой системы. Результаты УЗИ диагностики подтвердили эти данные.

Проведенное лабораторное исследование на наличие у них ИППП позволили исключить гонорею, трихомониаз, урогенитальный хламидиоз, урогенитальный микоплазмоз, урогенитальный уреаплазмоз и гарднереллез. Однако в течение последнего года пятеро перенесли урогенитальный хламидиоз, трое урогенитальный микоплазмоз и трое урогенитальный уреаплазмоз, которые сопровождались лейкоцитоспермией (количество лейкоцитов более 1 миллиона в 1 мл эякулята). На момент начала приема препарата этот показатель у всех мужчин соответствовал норме.

Результаты изучения ИМТ показали соответствие его нормативам у подавляющего большинства мужчин (18,5 – 25,0 кг/м2). Увеличение его более 25,0 отмечалось у 8 мужчин, что позволило установить у них избыточную массу тела.

Спустя 75 дней от начала приема препарата «ФЕРОЛЛ» нормализация всех параметров спермограммы отмечалась у 18 мужчин (72 %). Возрастание процента подвижных и активноподвижных форм сперматозоидов представлены в таблице 3. Стоит отметить, что по окончании приема отмечалось достоверное снижение количества патологических форм сперматозоидов, а также увеличение общего количества сперматозоидов, однако этот показатель существенно не отличался от показателей до начала приема препарата. За все время приема препарата случаев побочного действия установлено не было.

Анализ уровней Т в крови показал у всех пациентов отсутствие андро-генодефицита (Т > 12,0 нмоль/л). Следует также отметить, что уровень Т в крови после завершения приема препарата несколько возрос, однако изменение средних величин гормона были не достоверны.

Таблица 3

Динамика параметров спермограмм и уровней тестостерона в крови у мужчин с идиопатическими астенозоспермиями под влиянием приема препарата «ФЕРОЛЛ» в течение 75 дней

Исследуемый

параметр

До приема

По окончании приема

Р

Объем эякулята, мл

3,4 ± 0,2

3,9 ± 0,2

> 0,05

Количество сперматозоидов, млн/ мл

32,0 ± 2,2

37,7 ± 2,3

> 0,05

Подвижные формы сперматозоидов, %

33,2 ± 1,6

46,2 ± 1,5

< 0,001

Активноподвижные формы сперматозоидов, %

21,3 ± 1,5

33,2 ± 1,2

< 0,001

Патологические формы сперматозоидов, %

56,5 ± 2,8

40,8 ± 2,6

< 0,001

Тестостерон, нмоль/л

15,9 ± 0,9

17,4 ± 0,7

> 0,05

Таким образом, препарат «ФЕРОЛЛ», может быть рекомендована мужчинам с идиопатическими АстЗС, находящимся в группе риска по развитию ОС вследствие нерегулярного и несбалансированного питания, частой подверженности эмоциональным и физическим перегрузкам, излишнего веса, перенесенных ранее ИППП и курения.

Выводы:

1. Патопластическим фоном для развития идиопатических астенозооспермий у мужчин является нерегулярное и несбалансированное питание.

2. Препарат «ФЕРОЛЛ» является сбалансированным по своему составу комбинацией микронутриентов, необходимых для поддержания антиоксидантных и метаболических процессов обеспечения сперматогенеза у мужчин.

3. Прием препарата «ФЕРОЛЛ» в течение 75 дней в большинстве случаев приводит к нормализации параметров спермограмм у мужчин с идиопатическими астенозооспермиями.